В.В. Михеев, В.В. Марышева, П.Д. Шабанов ВЛИЯНИЕ АМТИЗОЛА НА МЕЖПОЛУШАРНУЮ АСИММЕТРИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЫШЕЙ ЛИНИИ SHR ПРИ ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

В.В. Михеев, В.В. Марышева, П.Д. Шабанов

ВЛИЯНИЕ АМТИЗОЛА НА МЕЖПОЛУШАРНУЮ АСИММЕТРИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЫШЕЙ ЛИНИИ SHR ПРИ ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ

Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова, Санкт-Петербург, РоссияS.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia

ВЛИЯНИЕ АМТИЗОЛА НА МЕЖПОЛУШАРНУЮ АСИММЕТРИЮ ГОЛОВНОГО МОЗГА МЫШЕЙ ЛИНИИ SHR ПРИ ГИПЕРКАПНИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ
В.В. Михеев, В.В. Марышева, П.Д. Шабанов
Исследовано влияние антигипоксанта амтизола на устойчивость самцов мышей линии SHR к острой гипоксии с гиперкапнией в условиях изолированного функционирования одного из полушарий головного мозга. Амтизол увеличивал время жизни интактных животных на 46,2%. На ложнооперированных особей амтизол оказывает меньшее влияние – продолжительность жизни мышей возрастала только на 28,1%. При активном правом полушарии амтизол значительно увеличивал продолжительность жизни опытных животных – на 64,8%, тогда как при активной левой гемисфере препарат был неэффективен. В результате унилатерального влияния амтизола доминирующим становилось левое полушарие вместо правого полушария, что наблюдали до введения антигипоксанта. Таким образом, амтизол повышает устойчивость мышей к острой гипоксии с гиперкапнией, вызывая инверсию полушарного доминирования.
Ключевые слова: антигипоксанты, межполушарная асимметрия, гипоксия, гиперкапния, амтизол
EFFECT OF AMTHIZOL ON THE INTERHEMISPHERIC ASYMMETRY OF THE BRAIN IN SHR MICE IN HYPERCAPNIC HYPOXIA
V.V. Mikheev, V.V. Marysheva, P.D. Shabanov
The effect of antihypoxic drug amthizol on the resistance of SHR male mice to acute hypoxia with hypercapnia in conditions of functioning of one hemisphere of the brain was studied. Amthizol prolonged life time of naïve animals by 46.2%. In sham-operated mice, amthizol performed less influence, on 28.1% increasing life time of mice. When the right hemisphere was active, amthizol increased life time significantly – by 64.8%, whereas it was uneffective in active left hemisphere. So, amthizol-induced lateralization of hypoxic effect led to domination of the left hemisphere instead of the right one, that was observed before administration of antihypoxant. Therefore, amthizol increases resistance of mice to hypoxia with hypercapnia producing inversion of hemispheric domination.
Key words: antihypoxic drugs, interhemispheric asymmetry, hypoxia, hypercapnia, amthizol

Введение. Ранее было исследовано влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на устойчивость самцов беспородных мышей к острой гипоксии с гиперкапнией [19, 22]. Нами показано, что при активном правом полушарии продолжительность жизни животных была достоверно выше по сравнению с интактными, но не ложнооперированными (контрольными) особями. При активном левом полушарии были обнаружены достоверные различия по сравнению не только с интактными, но и контрольными животными. Таким образом, была выявлено левостороннее доминирование устойчивости мышей к гипоксии с гиперкапнией. Кроме того, дополнительный анализ показал, что у низкоустойчивых к гипоксии мышей, межполушарные различия отсутствуют. С повышением устойчивости к гипоксии с гиперкапнией возрастает и степень выраженности межполушарных различий.

Для поддержания функционирования организма в условиях гипоксии применяются специальные средства – антигипоксанты. Одним из лучших отечественных препаратов, защищающих от вредных гипоксических последствий, является амтизол [21]. Амтизол – препарат метаболического типа действия, как и большинство антигипоксантов [8, 17], разработан в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Структурная формула амтизола (3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол)

Амтизол признан эталонным препаратом для экспериментальных исследований различных видов гипоксии [21]. Поэтому именно этот препарат выбран для исследования влияния на межполушарную асимметрию головного мозга в условиях острой гипоксии с гиперкапнией у мышей. Поскольку изучение механизмов устойчивости к различным видам гипоксии по-прежнему остаётся актуальной задачей, цель настоящего исследования состояла в изучении влияния амтизола на устойчивость самцов мышей линии SHR к острой гипоксии с гиперкапнией при инактивации коры левого или правого полушария.

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Эксперименты выполнены на 184 половозрелых самцах мышей линии SHR. Гипоксию с гиперкапнией моделировали в стеклянных банках объёмом 200 мл с герметичными крышками [31]. После завинчивания крышки банки переворачивали вверх дном и, чтобы избежать подсоса воздуха, опускали в кювету с водой. Регистрировали продолжительность жизни животных.

В опытах использовали следующие группы животных: 1) интактные; 2) ложнооперированные (контрольные); 3) мыши с выключением левого полушария; 4) мыши с выключением правого полушария; группы 5-8 повторяют тот же набор с добавлением амтизола, который вводили внутрибрюшинно в дозе 25 мг/кг за 30 мин до гипоксического эпизода. В каждой группе было от 19 до 40 мышей.

Эксперименты выполняли в течение нескольких дней сериями по 16-20 животных. В каждой серии все группы животных были представлены в равной степени. Все опыты выполнены в один и тот же период времени с 13.00 до 15.00, так как имеются указания на суточные колебания устойчивости к гипоксии белых крыс и мышей [1, 33]. Временное выключение коры одного из полушарий достигали путём эпидуральной аппликации фильтровальной бумажки, смоченной 25%-ным раствором хлорида калия [2, 4]. Для этого за двое суток до эксперимента у животных под эфирным наркозом над одной из гемисфер в кости черепа высверливали по отверстию диаметром около 1 мм. Аппликацию производили за 15 мин до тестирования. У ложнооперированных мышей, которые служили контролем, проделывали все те же подготовительные операции, но без трепанации черепа и аппликации.

Полученные данные обрабатывали статистически с использованием непараметрического критерия Вилкоксона-Манна-Уитни [6]. Минимальный уровень значимости принимался p<0,01.

РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТОВ.

Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на устойчивость мышей к острой гипоксии с гиперкапнией без препарата. Основные результаты проведённых опытов без применения амтизола представлены в табл. 1 и 2. В целом, полученные в настоящих экспериментах результаты подтвердили ранее полученные нами данные по влиянию односторонней корковой распространяющейся депрессии на устойчивость мышей к острой гипоксии с гиперкапнией [19, 22]. Основные выводы, которые можно сделать на основании двух серий опытов выглядят следующим образом. В целом, для всей выборки животных правое полушарие поддерживает оптимальный уровень устойчивости к гипоксии с гиперкапнией, то есть является доминирующим. Левая гемисфера повышает устойчивость мышей к гипоксии. У низкоустойчивых (НУ) к гипоксии с гиперкапнией мышей межполушарные различия отсутствуют, у высокоустойчивых (ВУ) к гипоксии особей наблюдается ярко выраженная межполушарная асимметрия. Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на устойчивость к гипоксии для всех исследованных животных на фоне действия амтизола. Данные о влиянии односторонней корковой распространяющейся депрессии на фоне действия амтизола представлены в табл. 1–3. Сразу обращает на себя внимание тот факт, что при применении амтизола исчезает эффект прекондиционирования, обнаруженный нами в предыдущих исследованиях [19, 22] и подтверждённый в данных экспериментах (табл. 1, 2). То есть, манипуляции, предшествующие унилатеральной инактивации полушарий, приводили не к увеличению, а, наоборот, к уменьшению продолжительности жизни животных.

Таблица 1. Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на продолжительность жизни (мин) мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией до и после применения амтизола

Опыт Группа

животных

Интактные

мыши

Ложноопери-

рованные

(контроль)

Активно

правое

полушарие

Активно

левое

полушарие

Без препарата Вся

выборка

18,6±4,1

n=40

19,6±3,8

n=20

23,0±4,9Л

n=22

28,2±11,4ИКП

n=21

Низко-

устойчивые

15,5±0,7

n=20

16,7±1,8

n=10

19,2±1,9

n=11

21,3±3,2

n=11

Высоко-

Устойчивые

21,8±3,4

n=20

22,6±2,6

n=19

26,7±4,1Л

n=11

35,7±12,5ИКП

n=10

Амтизол Вся

Выборка

27,2±5,6

n=24

25,2±7,8

n=19

37,9±18,8К

n=19

28,3±7,5

n=19

Низко-

устойчивые

23,3±2,2

n=12

20,1±2,3

n=10

27,2±3,7ИКЛ

n=10

22,4±1,8П

n=10

Высоко-

устойчивые

31,2±5,2

n=12

30,8±7,9

n=9

49,7±21,8

n=9

34,8±5,6

n=9

Примечание. Буквами указаны достоверные различия с p<0,01 по сравнению: И – с интактными; К – контрольными мышами; П – с животными с активным правым и Л – активным левым полушарием. Жирным шрифтом обозначено доминирующее полушарие.

Таблица 2. Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на продолжительность жизни (в %) мышей в условиях гипоксии с гиперкапнией до и после применения амтизола

Опыт Группа

Животных

Интактные

животные

Ложноопе-

рированные

(контроль)

Активно

правое

полушарие

Активно

левое

полушарие

Без препарата Вся

Выборка

100 105,4 123,7 151,6
100 117,3 143,9
Низко-

устойчивые

100 107,7 123,9 137,4
100 115,0 127,5
Высоко-

устойчивые

100 103,7 122,5 163,8
100 118,1 158,0
Амтизол Вся

выборка

100 92,5 139,3 104,1
100 150,4 112,3
Низко-

устойчивые

100 86,3 139,3 96,1
100 135,3 111,4
Высоко-

устойчивые

100 98,7 159,3 111,5
100 163,0 113,0

При активном правом полушарии происходило достоверное увеличение продолжительности жизни животных по сравнению с контрольными (ложнооперированными), но не интактными особями. При активном левом полушарии достоверных отличий не было выявлено по сравнению со всеми остальными группами. Этот факт даёт основание сделать вывод о том, что после применения амтизола доминирующей является левая гемисфера, а правая – обеспечивает повышение устойчивости к гипоксии. То есть, введение препарата приводит к инверсии однополушарного доминирования.

Влияние односторонней корковой распространяющейся депрессии на продолжительность жизни мышей в зависимости от их устойчивости к гипоксии на фоне действия амтизола. Для НУ и ВУ к гипоксии животных, также как и для всей выборки, эффект прекондиционирования у ложнооперированных особей отсутствует (табл. 1, 3). У НУ мышей при активном правом полушарии достоверные отличия были выявлены по сравнению со всеми остальными экспериментальными группами. При активном левом полушарии достоверные отличия были обнаружены только по сравнению с «правополушарными» животными. Таким образом, у НУ мышей, также как и у всей выборки, левое полушарие является доминирующим, а правое – обеспечивает повышение устойчивости к гипоксии. Между всеми экспериментальными группами ВУ животных достоверных различий выявлено не было, что позволяет говорить о нивелировании межполушарных различий для данных особей при действии амтизола.

Обращает на себя внимание тот факт, что для ВУ усреднённые значения продолжительности жизни мышей с активным правым или активным левым полушарием различаются сильнее, чем у НУ животных. Это наблюдается в связи с тем, что в группе ВУ животных с активным правым полушарием две особи прожили в условиях гипоксии 83 и 92 мин. Без учёта этих значений среднее время жизни у «правополушарных» мышей составило бы 38,9±3,7 мин, это значение также достоверно не отличается от остальных экспериментальных групп. Следует отметить, что такие высокие показатели (превышающие в 2 раза самые большие значения) были характерны только для группы мышей с активным правым полушарием при действии амтизола.

Для того чтобы выяснить механизм инверсии однополушарного доминирования под воздействием амтизола, нами было проведен анализ роли левого и правого полушарий в устойчивости к гипоксии до и после применения препарата.

Влияние амтизола на устойчивость мышей к гипоксии на фоне односторонней корковой распространяющейся депрессии. Применение амтизола достоверно повышало продолжительность жизни у интактных, ложнооперированных и животных с активным правым полушарием, как для всей выборки мышей, так и для НУ и ВУ групп (табл. 1, 3). При активном левом полушарии продолжительность жизни животных под его воздействием практически не изменилась. Таким образом, амтизол действует исключительно на правое полушарие, независимо от устойчивости мышей к гипоксии.


Таблица 3. Изменение продолжительности жизни мышей (в процентах) в различных экспериментальных условиях под воздействием амтизола по отношению к соответствующей группе животных без препарата

Группа Неопериро-ванные

животные

Ложноопе-

рированные

(контроль)

Активно

правое

полушарие

Активно

левое

полушарие

Вся

выборка

146,2* 128,1* 164,8* 100,3
Низко-

устойчивые

150,3* 120,4* 141,7* 105,1
Высоко-

устойчивые

143,1* 136,3* 186,1* 97,5

Примечание. * — различия достоверны с p<0,01.


ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ. Полученные в настоящих экспериментах данные, на наш взгляд, можно свести к нескольким узловым моментам.

1. Амтизол значительно повышает устойчивость самцов мышей SHR к острой гипоксии с гиперкапнией. Амтизол был разработан на кафедре фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова в 1970-е гг. под руководством проф. В.М. Виноградова. Он представляет собой 3,5-диамино-1,2,4-тиадиазол и относится к так называемым специфическим препаратам с поливалентным действием [16]. В масштабных исследованиях была показана высокая эффективность амтизола при внутриутробной гипоксии плода, ишемии головного мозга дыхательной недостаточности, острой ишемии почек и печени [32]. Препарат одобрен Фармкомитетом для широкого практического применения, но промышленностью до настоящего времени не выпускается.

2. Амтизол нивелирует у всех групп животных эффект прекондиционирования, который наблюдается до применения препарата. Эффект прекондиционирования на устойчивость человека и животных к различным видам гипоксии показан многими исследователями [7, 11, 30]. Выявлен он и в наших опытах [19, 22]. При изучении механизмов повышения толерантности головного мозга к ишемии при гипоксически-гиперкапническом прекондиционировании было показано, что при тотальной ишемии такое воздействие почти в 3 раза увеличивало продолжительность биоэлектрической активности мозга крыс [9]. Выраженность ишемических и геморрагических повреждений была больше в мозге крыс контрольной группы, а число микрососудов – в мозге крыс экспериментальной группы. Кроме того, гипоксически-гиперкапническое прекондиционирование приводило к активации фибринолитической системы, снижению деформабельности эритроцитов и уменьшению продуктов свободнорадикального окисления в мозге [9]. Нами показано, что при применении амтизола продолжительность жизни ложнооперированных животных меньше, чем интактных мышей, причём такой эффект препарата наиболее выражено проявился в группе особей низкоустойчивых к гипоксии. Так, если до введения антигипоксанта ложная операция увеличивала продолжительность жизни низкоустойчивых мышей почти на 8%, то после применения амтизола она уменьшалась почти на 14% (см. табл. 1, 2). Логично было бы предположить, что препарат, повышая устойчивость к гипоксии, скрадывает прекондиционирующий эффект кратковременной двусторонней ишемии. Однако, при исследовании производного тиазолоиндола соединения ВМ-606 было показано, что его антигипоксический эффект выше, чем у амтизола, а эффект прекондиционирования тем не менее у него сохраняется [18].

3. Амтизол, как гетероцикл, легко проникает через гематоэнцефалический барьер и, со всей очевидностью, оказывает серьёзное влияние на работу головного мозга, в частности, повышает его устойчивость к гипоксии.

Проведённые в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова исследования по применению амтизола при острой гипоксии и ишемии головного мозга показали, что повышение резистентности к кислородному голоданию может быть связано с тремя основными причинами. Во-первых, введение амтизола крысам перед гипобарической гипоксией или при сочетании гипоксии с ишемией приводит к появлению в дендритах и аксонах многочисленных митохондрий непосредственно около активной зоны синаптических контактов, что позволяет предположить усиление энергообеспечения (а, следовательно, облегчения) процессов синаптической передачи. Во-вторых, у больных, получавших амтизол в остром периоде ишемического инсульта, эффективнее стабилизируется мозговой кровоток. Кроме того, препарат способствует устранению афазических расстройств. В-третьих, амтизол уменьшает кислородный запрос тканей и благодаря этому улучшает состояние больных.

Механизм снижения кислородного запроса на клеточном уровне, по-видимому, связан с рядом принципиальных моментов [8, 32]: 1) экономным использованием кислорода, как следствие угнетения нефосфорилирующих видов окисления; 2) поддержанием гликолиза в условиях его быстрого самоограничения при гипоксии вследствие накопления лактата, развития ацидоза и исчерпания резервов НАД; 3) поддержанием структуры и функции митохондрий при гипоксии и 4) стабилизацией биологических мембран за счёт торможения липолиза, а также их защиты от свободнорадикального окисления.

Наши опыты с амтизолом и односторонней корковой распространяющейся депрессией показали, что повышение устойчивости мышей к острой гипоксии с гиперкапнией происходит с участием коры головного мозга. В работах В.П. Леутина с соавторами, проведённых на человеке, также подчёркивалось, что по мере проведения сеансов прерывистой нормобарической гипоксии в процессы регуляции газообмена всё более вовлекаются структуры мозга в восходящем направлении [12].

4. При активном левом полушарии амтизол не влияет продолжительность жизни мышей; при активном правом полушарии препарат достоверно увеличивает продолжительность жизни у всей выборки животных, а также в группах НУ и ВУ к гипоксии особей.

Ранее было исследовано влияние амтизола на ультраструктуру коры головного мозга и биохимические показатели левого и правого полушарий при нормобарической гипоксии у крыс [24]. Авторы показали, что угнетающему влиянию нормобарической гипоксии на метаболические процессы больше подвержено правое полушарие [25]. Амтизол активизирует компенсаторно-приспособительные механизмы мозга через его энергетический аппарат, повышая тем самым резистентность организма крыс к гипоксии [26]. При этом препарат разнонаправлено изменял активность исследованных ферментов, выступая в роли модулятора энергетических процессов в левом и правом полушариях головного мозга.

В опытах, проведённых на человеке, также неоднократно указывалось на различную вовлечённость левого и правого полушарий в формирование устойчивости к гипоксии [10, 11]. В частности, было показано, что при нормобарической гипоксии у правшей линейная скорость кровотока сильнее снижается в левом полушарии [14]. Прерывистая нормобарическая гипоксия, также как и антигипоксант амтизол, приводит к повышению устойчивости к гипоксии и у животных, и у человека, что, возможно, свидетельствует об универсальности механизмов, обеспечивающие такое повышение резистентности.

Настоящие эксперименты со всей очевидностью показали, что амтизол повышает устойчивость к гипоксии исключительно правого полушария (см. табл. 1, 3). Складывается впечатление, что антигипоксические возможности левой гемисферы всегда полностью задействованы и даже применение сильного антигипоксанта не может их усилить. В то же время у правого полушария сохраняется значительный резерв повышения антигипоксической устойчивости, на использование которого, по-видимому, и направлено действие амтизола. Следует отметить, что влияние только на одно из полушарий головного мозга отмечено нами и для других фармакологических средств [23]. Если рассматривать не действие амтизола в условиях изолированного функционирования одной из гемисфер, то есть сравнение соответствующих групп животных в табл. 1 по вертикали и табл. 3, а влияние унилатеральной инактивации на фоне действия амтизола, то есть сравнение в табл. 1 по горизонтали и табл. 2, то можно отметить ещё один интересный момент. Как у всей выборки животных, так и в группах НУ и ВУ к гипоксии мышей одного левого полушария «достаточно», чтобы обеспечить исходный уровень резистентности, характерный для интактных особей. В то же время инактивация этой гемисферы приводит к резкому повышению устойчивости к острой гипоксии с гиперкапнией. Создаётся впечатление, что левое полушарие тормозит антигипоксическую активность правой гемисферы, которая развивается под действием амтизола.

О конкретных механизмах такого неравнозначного влияния амтизола без дополнительных исследований говорить достаточно сложно и, в первую очередь, потому, что феномен межполушарной асимметрии устойчивости к гипоксии у человека и животных изучено крайне недостаточно. Возможно, это связано с асимметричным распределением дофамина в ядрах солитарного тракта [5, 20]. Не исключено, что важную роль в неравнозначном ответе полушарий на гипоксию играет эндотелиальный релаксирующий фактор, каковым является оксид азота [15]. Возможны и другие предположения, в частности, различие полушарий в активности антиокислительных систем [8, 34]. На какое звено (а, скорее всего, звенья) действует препарат, понять достаточно сложно, тем более, что амтизол относится к антигипоксантам с поливалентным действием [27-29]. Кроме того, ни в коем случае не следует забывать о гиперкапническом компоненте описанного вида гипоксии, а он, безусловно, крайне важен [3]. В частности показано, что перестройка регуляции дыхания при интервальной гипоксической тренировке (нормобарической гипоксии) первоначально происходит при ведущей роли гипоксического стимула, а в дальнейшем углубляется за счёт возрастания гиперкапнической чувствительности дыхательного центра [13]. Однако, в «чистом» виде влияние гиперкапнии на межполушарную асимметрию практически не изучено.

5. Главный итог данной работы, на наш взгляд, состоит в том, что под действием амтизола происходит инверсия полушарного доминирования в формировании оптимальной устойчивости к острой гипоксии с гиперкапнией: ведущей становится левая гемисфера. Если до применения препарата доминирующим (поддерживающим уровень устойчивости к гипоксии, характерный для интактных особей) являлось правое полушарие, то после введения амтизола таким становится левая гемисфера. Однако на данный феномен можно посмотреть и с точки зрения повышения устойчивости животных к острой гипоксии. Тогда до применения препарата доминирующим будет левое полушарие, а после его введения – правое.

Очень интересно, что аналогичные данные получены и в экспериментах на человеке при изучении влияния интервальной гипоксической тренировки на межполушарную асимметрию головного мозга. Авторы показали, что перестройка паттерна дыхания, выражающаяся в резком возрастании гипоксической и гиперкапнической чувствительности дыхательного центра, связана с вовлечением структур правого полушария, тогда как до начала тренировок доминировала левая гемисфера [13]. Безусловно, сравнивать действие интервальной гипоксической тренировки и действие амтизола напрямую нельзя, тем не менее, инверсия полушарного доминирования, выявленная в обоих случаях, опять-таки наводит на мысль об универсальности мозговых механизмов повышения устойчивости к гипоксии.

6. При действии амтизола межполушарные различия наблюдаются не у ВУ (как у мышей без препарата), а у НУ к острой гипоксии особей. После применения амтизола продолжительность жизни в группе НУ животных с активным правым полушарием (27,2 мин) практически сравнялась с таковой у ВУ к гипоксии мышей без препарата (26,7 мин), то есть с группой животных, у которых наблюдалась межполушарная асимметрия (см. табл. 1). В то же время продолжительность жизни НУ к гипоксии мышей при активной левой гемисфере с амтизолом (22,4 мин) осталась на том же уровне, что и до применения препарата в соответствующей группе животных (21,3 мин). За счёт такого влияния антигипоксанта достоверные межполушарные различия появились в группе НУ к гипоксии мышей. Таким образом, создаётся впечатление, что межполушарная асимметрия «определяется» более устойчивым к гипоксии полушарием, да и то в узких временных пределах.

Следует также отметить, что после применения антигипоксанта происходит «инверсия межполушарных различий» величины ошибки выборочного среднего (см. табл. 1). Если до применения амтизола ошибка выборочного среднего больше при активном левом полушарии у всех трёх групп мышей, то после введения амтизола она становилась больше при активной правой гемисфере.

Список литературы:

  1. Алликметс Л.Х., Оттер М.Я., Ээпик Т.Э. Суточные и сезонные колебания резистентности интактных белых мышей и крыс в трёх моделях гипоксии // Тез. докл. Всес. конф., посв. 50-летию института физиологии им. И.С. Бериташвили. – Тбилиси: Мецниереба, 1986. – С. 18-19.
  2. Бианки В.Л. Асимметрия мозга животных. – Л.: Наука, 1985. – 295 с.
  3. Богатырчук Л.М. Процесс стимуляции компенсаторных возможностей организма воздействием гипоксии, гипероксии и гиперкапнии // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 15.
  4. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и эксперименты по изучению мозга и поведения. – М.: Высшая школа, 1991. – 400 с.
  5. Ведясова О.А. Респираторные реакции при локальном введении дофамина и апоморфина в ядро солитарного тракта // Механизмы функционирования висцеральных систем: III Всерос. конф., посв. 175-летию Ф.В. Овсянникова. – СПб., 2003. – С. 53-54.
  6. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика: Уч. пособие. – 2-е изд. – СПб: Фолиант, 2006. – 432 с.
  7. Зарубина И.В., Горяинов А.В., Шабанов П.Д. Молекулярные механизмы ишемического и фармакологического прекондиционирования // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. – 2010. – Т. 8, № 2. С. 3-12.
  8. Зарубина И.В., Шабанов П.Д. Молекулярная фармакология антигипоксантов. – СПб.: Изд-во Н-Л, 2004. – 336 с.
  9. Куликов В.П. Механизмы повышения толерантности мозга к ишемии при гипоксически – гиперкапническом прекондиционировании // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 63.
  10. Леутин В.П. Функциональная асимметрия и адаптация. В «Функциональная межполушарная асимметрия: Хрестоматия. – М: Научный мир, 2004. – С.481-522.
  11. Леутин В.П., Платонов Я.Г., Диверт Г.М., Кривощеков С.Г. Роль функциональной асимметрии мозга в формировании субъективной оценки состояния при интервальной гипоксической тренировке // Физиол. человека. – 2002. – Т. 28, № 1. – С. 53-56.
  12. Леутин В.П., Платонов Я.Г., Диверт Г.М., Кривощеков С.Г. Прерывистая нормобарическая гипоксия как экспериментальная модель незавершенной адаптации // Физиол. человека. – 2004. – Т. 30, № 5. – С. 85-91.
  13. Леутин В.П., Платонов Я.Г., Диверт Г.М., Ройфман М.Д., Кривощеков С.Г. Инверсия полушарного доминирования как психофизиологический механизм интервальной гипоксической тренировки // Физиол. человека. – 1999. – Т. 25, № 3. – С. 65-70.
  14. Леутин В.П., Пыстина Е.А., Ярош С.В. Линейная скорость артериального кровотока в полушариях мозга у левшей и правшей при гипоксии // Физиол. человека. – 2004. – Т. 30, № 3. – С. 45-47.
  15. Манухина Е.Б., Малышев И.Ю. Защитные и повреждающие эффекты периодической гипоксии: роль оксида азота // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 74.
  16. Марышева В.В. Новая технология антигипоксического препарата амтизола и его лекарственной формы: Автореф. дис. … канд. фарм. наук. – СПб., 1998. – 25 с.
  17. Марышева В.В. Антигипоксанты аминотиолового ряда // Обзоры по клин. фармакол. и лек. терапии. – 2007. – Т. 5, № 1. – С. 17-26.
  18. Марышева В.В., Михеев В.В. Особенности воздействия на мышей амтизола и препарата ВМ-606 в модели гипоксической гипоксии с гиперкапнией // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции / Под ред. М.В. Гаврилина. – Пятигорск: Пятигорская ГФА, 2011. – Вып. 66. – С.542.
  19. Марышева В.В., Михеев В.В., Шабанов П.Д. Влияние унилатеральной инактивации больших полушарий головного мозга на устойчивость к гипоксии у мышей // Бюл. эксперим. биол. и мед. – 2011. – Т. 151, № 3. – С. 269-272.
  20. Меркулова Н.А., Сергеева Л.И., Кузьмина В.Е. и др. Причины и особенности функциональной асимметрии дыхательного центра // Проблемы нейрокибернетики. – Ростов-на-Дону, 1992. – С. 71-72.
  21. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д. Лукьяновой. – М., 1990.– С. 8-9.
  22. Михеев В.В., Марышева В.В., Шабанов П.Д. Межполушарная асимметрия устойчивости к гипоксии самцов мышей линии SHR // Асимметрия. – 2010. – Т. 4, № 1. – С. 3-11.
  23. Михеев В.В., Шабанов П.Д. Фармакологическая асимметрия мозга. – СПб.: Элби-СПб, 2007. – 384 с.
  24. Наливаева Н.Н., Плеснева С.А., Чекулаева У.Б., Конописцева Л.А., Ходов Д.А., Клементьев Б.И. Влияние амтизола на биохимические показатели правого и левого полушарий мозга эмбрионов крыс, перенесших гипоксию // Антигипоксанты и актопротекторы. Матер. научн. конф. – СПб.: ВМедА. –1994. – Вып. 1. – С. 70.
  25. Наливаева Н.Н., Плеснева С.А., Чекулаева У.Б., Ходов Д.А., Клементьев Б.И. Влияние амтизола на биохимические характеристики синаптических окончаний коры больших полушарий мозга крыс в условиях гипоксии // Антигипоксанты и актопротекторы. Матер. научн. конф. – СПб.: ВМедА. –1994. – Вып. 1. – С. 71.
  26. Новожилова А.П., Криворучко Б.И., Брагина Т.А., Иванова С.М. Ультраструктура коры головного мозга крыс при ишемии с гипоксией на фоне действия амтизола // Антигипоксанты и актопротекторы. Матер. научн. конф. – СПб.: ВМедА. –1994. – Вып. 1. – С. 74.
  27. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов. Часть I // Фарминдекс-практик. – 2004. – Вып. 6. – С. 30-39.
  28. Оковитый С.В. Клиническая фармакология антигипоксантов. Часть II // Фарминдекс-практик. –2004. – Вып. 7. – С. 48-62.
  29. Оковитый С.В. Некоторые подходы к классификации антигипоксантов // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 84.
  30. Реутов В.П., Крушинский А.Л., Кузенков В.С., Кошелев В.Б. Антистрессорный и ангиопротекторный эффекты гипоксического прекондиционирования // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 95.
  31. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. – М., 2000. – С. 153-158.
  32. Смирнов А.В., Криворучко Б.И. Антигипоксанты в неотложной терапии // Анестезиол. и реаниматол. – 1998. – № 2. С. 50-55.
  33. Хачатурьян М.Л. Зависимость устойчивости крыс к гипоксии от времени дня, сезона и года // Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция. Матер. 4-ой Рос. конф. – М., 2005. – С. 114-115.
  34. Шабанов П.Д., Зарубина И.В., Новиков В.Е., Цыган В.Н. Метаболические корректоры гипоксии. – СПб.: Информ-Навигатор, 2010. – 912 с.

Информация об авторах:

Михеев Владимир Владимирович, доктор биологических наук, старший преподаватель кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6; тел. (812)542-4397; 8-911-028-8460;

e-mail: vmikheev58@gmail.com

Марышева Вера Васильевна, доктор биологических наук, старший научный сотрудник кафедры фармакологии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6; тел. (812)542-4397; 8-921-338-9611

Шабанов Петр Дмитриевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова. Санкт-Петербург, 194044, ул. акад. Лебедева, 6; тел./факс: (812)542-4397; 8-921-900-1951; 8-905-236-2958; pdshabanov@mail.ru

Комментарии и пинги к записи запрещены.

Комментарии закрыты.

Дизайн: Polepin