М.В. Челяпина, Е.В. Шарова, О.С. Зайцев, М.В. Коротаева, М.Ю. Лифшиц «Сравнительный анализ влияния ипидакрина и пиридоксина на функциональную активность мозга здорового человека (двойное слепое исследование на двух испытуемых)» (С.55-62)

Челяпина М.В.1, Шарова Е.В.1, Зайцев О.С.2, Коротаева М.В.1,Лифшиц М.Ю.2

Сравнительный анализ влияния ипидакрина и пиридоксина на функциональную активность мозга здорового человека (двойное слепое исследование на двух испытуемых)

1ИВНД и НФ РАН, Москва, Россия

2НИИ НХ им. Н.Н.Бурденко РАМН, Москва, Россия

Проведен сравнительный анализ психофизиологических эффектов препаратов нейромидин и пиридоксин у двух испытуемых – добровольцев. Нейромидин (в отличие от неспецифического влияния пиридоксина) вызывает: а) сходное в обоих наблюдениях влияние на корково-подкорковые структуры мозга и б) индивидуальные (кортикальная латерализация) изменения, зависимые от исходного состояния коры больших полушарий.

Ключевые слова: антихолинэстеразные препараты, нейромидин, ЭЭГ

В фармакотерапии церебральной патологии различного генеза (черепно-мозговая травма, сосудистые поражения, нейродегенеративные заболевания) наиболее эффективным представляется индивидуальный, патогенетически и физиологически обоснованный подбор лекарственных препаратов. Это в первую очередь касается нейрометаболических средств (НМС), среди которых особое место занимают антихолинэстеразные препараты синаптического действия, проникающие через гематоэнцефалический барьер. Одним из таких наиболее широко используемых НМС является ипидакрин (нейромидин, амиридин) – препарат с двойным механизмом действия в виде блокады медленных калиевых каналов и обратимого ингибирования холинэстеразы. В литературе описаны поведенческие и ЭЭГ- эффекты ипидакрина у здоровых испытуемых [3, 11] и у больных – в частности, с черепно-мозговой травмой [8, 9], цереброваскулярной деменцией и болезнью Альцгеймера [2, 4, 10]. Вместе с тем ряд данных, касающихся нейрофизиологических механизмов воздействия на отдельные церебральные образования, включая большие полушария, а также зависимости целостного эффекта препарата от исходного функционального состояния мозга противоречивы и требуют уточнения.

Цель исследования состояла в изучении влияния препарата ипидакрин на психофизиологические характеристики человека с уточнением механизмов формирования системных церебральных реакций в ответ на его применение.

Методика:

Исследования проводились у двух здоровых испытуемых (женщины С. 22 лет и мужчины Ч. 28 лет) с неотягощенным анамнезом, с их согласия, исходя из принципов Хельсинской декларации о правах человека, федерального закона “О лекарственных средствах” (22.08.2004 N 122-ФЗ), а также правил качественной клинической практики.*

В работе был использован прием двойного слепого тестирования.

Основным был препарат «нейромидин» (таблетки по 20 мг) производства АО Олайнфарм (Латвия). Роль плацебо выполнял пиридоксина гидрохлорид (витаминВ6) — таблетки, идентичные с основным средством по размеру и цвету.

Испытуемая С. в течении первых двух недель получала В6, а следующие две недели – нейромидин. У испытуемого Ч. последовательность приема была обратной. При этом испытуемые не знали о том, что они получали, а тестирующие их экспериментаторы не были информированы о последовательности приема препаратов.

Психофизиологическая оценка проводилась перед началом приема каждого препарата и после его окончания. Она включала:

1) субъективную оценку действия препарата испытуемыми;

2) психологическое тестирование с использованием словесно-цветового теста Струпа, субтеста “Числовая последовательность” шкалы памяти Векслера, пробы поиска чисел по таблицам Шульте и корректурной пробы Бурдона;

3) оценку спонтанной биоэлектрической активности мозга на основе 18-канальной регистрации ЭЭГ с последующим визуальным и спектрально-когерентным анализом на базе Нейрокартографа фирмы МБН (Россия). Спектры мощности рассчитывали для каждого отведения ЭЭГ, а спектры когерентности – для всех возможных сочетаний пар отведений по диапазонам основных физиологических ритмов (дельта, тета, альфа, бета1), а также в полосе 0,5-20 Гц (средний уровень когерентности). ЭЭГ-характеристики сравнивали с нормативными данными (53 здоровых испытуемых). Для статистической оценки изменений параметров ЭЭГ привлекали пакет программ В.Г.Воронова-О.М.Гриндель [6], основанный на непараметрическом критерии Манна-Уитни.

Для изучения генеза отдельных видов ЭЭГ-активности применяли метод трехмерной локализации эквивалентных источников в его однодипольной модификации [5], с представлением результатов на схемах со стандартными срезами головного мозга в соответствии с анатомическим атласом [15].

Результаты исследования

Курсовой прием пиридоксина в обоих наблюдениях сопровождался сходными функциональными феноменами. При отсутствии каких-либо субъективных изменений, а также значимых изменений показателей психологического тестирования, обнаружены значимые изменения в ЭЭГ. В частности, при статистическом анализе выявлен ряд достоверных (р<0,05) изменений количественных интегральных характеристик ЭЭГ в диапазоне 0,5-20 Гц по сравнению с фоном (до курсового приема “плацебо”) (рис.1, I A).

Рис.1 Значимые изменения спектрально-когерентных показателей ЭЭГ двух испытуемых (относительно фона) после курсового приема препаратов.

I – усредненные данные по двум испытуемым: А – эффект пиридоксина, Б – эффект нейромидина.

II – индивидуальные изменения под влиянием нейромидина: А- исп. С., Б – исп.Ч.

Средняя мощность диффузно нарастала – преимущественно за счет активности тета- и альфа-диапазонов. Эффективная частотная полоса сужалась, что свидетельствовало о стабилизации паттерна ЭЭГ. Верхняя частотная граница спектра снижалась, отражая уменьшение корковой ирритации. Это совпадало с однонаправленным изменением рисунка ЭЭГ в виде увеличения регулярности альфа-ритма (рис 2,3-А). Кроме того, отмечалось усиление значительного числа когерентных связей, выраженное практически во всех частотных диапазонах, кроме бета, преимущественно в левой гемисфере (рис.1, I А).

Описанные нейродинамические сдвиги могут быть объяснены нейрохимией “плацебо”: витамин В6 вызывает неспецифические изменения энергетического метаболизма [9], коррелирующие, по-видимому, преимущественно с мощностными параметрами ЭЭГ [13]. Следствием этого является повышение “тонуса коры”, отражаемого в характеристиках когерентности ЭЭГ [12] и определяющее нарастание уровня ее функциональной активности. Изменения ЭЭГ-показателей были несколько более акцентированными в левом полушарии мозга.

При приеме нейромидина совокупные изменения спектрально-когерентных ЭЭГ–показателей диаметрально отличались от неспецифического эффекта пиридоксина, выполнявшего в данном исследовании роль “плацебо” (рис. 1, I Б).

Динамика на фоне приема нейромидина заключалась в диффузном снижении средней мощности спектра ЭЭГ, повышении его верхней частотной границы и расширении эффективной частотной полосы. В совокупности эти изменения указывали на вероятную десинхронизацию спонтанной корковой активности и усиление выраженности в ней ирритативных знаков. Обращало на себя внимание практическое отсутствие общих для испытуемых достоверно измененных показателей среднего уровня когерентности (1 пара) при наличии значимых разнонаправленных изменений этого показателя по отдельным диапазонам физиологических ритмов ЭЭГ. Одной из причин данного феномена могла быть вариативность (неоднозначность) нейродинамики испытуемых на фоне приема препарата. Это побудило провести индивидуальный (для каждого испытуемого) анализ психофизиологических эффектов нейромидина.

Субъективно обоими испытуемыми на фоне приема нейромидина отмечено облегчение концентрации внимания. При этом испытуемая С. подчеркивала нормализацию цикла сон-бодрствование (раньше была сонлива днем, плохо спала ночью и мучили кошмары), улучшение качества сна, исчезновение характерной для неё головной боли, хорошее общее самочувствие. Испытуемый Ч. обратил внимание на повышение «агрессивности», снижение настроения, некоторое «беспокойство», появление головных болей в лобно-височной области с двух сторон.

При психологическом тестировании у обоих испытуемых выявлены тенденции к повышению показателей произвольного внимания, а также рабочей памяти. Однако, у испытуемой С. улучшение касалось преимущественно функции внимания, а изменения рабочей памяти были сопоставимы с эффектом плацебо. У испытуемого Ч. улучшения всех показателей памяти и внимания были выражено более отчетливо.

При визуальном анализе паттерна ЭЭГ (рис 2,3– I,В) у обоих испытуемых отмечено нерезкое уменьшение альфа-индекса с появлением отдельных альфа-вспышек, диффузное усиление бета-активности. Эти изменения носили, скорее, неспецифический общеактивационный характер с чертами эраузал-реакции.

Рис.2 ЭЭГ (I) и локализация эквивалентных дипольных источников альфа-вспышек (II) в

динамике наблюдения исп. С.

A- фон, Б- после курсового приема пиридоксина, В- после курсового приема нейромидина.

Сходным было также уменьшение в ЭЭГ выраженности медленных потенциалов немозгового происхождения, что косвенно указывало на снижение вегетативной лабильности.

При этом у испытуемой С. с регулярным альфа-ритмом в фоновой ЭЭГ выявилось локальное усиление раздражения корково-подкоркового характера с негрубым эпилептиформным компонентом (увеличенные по амплитуде заостренные потенциалы в ряду альфа-активности) в правой теменно-центральной области (рис.2,IВ). А у испытуемого Ч. с исходно десинхронным типом ЭЭГ отмечена тенденция к нарастанию регулярности альфа-ритма (особенно в правом полушарии), временами пароксизмального характера (рис.3,I А-В).

Рис. 3. ЭЭГ (I) и локализация эквивалентных дипольных источников заостренных вспышек (II) в динамике наблюдения исп. Ч.

А- фон, Б- после курсового приема пиридоксина, В- после курсового приема нейромидина.

Анализ локализации эквивалентных дипольных источников атипичных паттернов раздражения ЭЭГ, появившихся при приеме нейромидина, показал, что у обоих испытуемых они располагались на уровне диэнцефальных и подкорковых отделов мозга. Однако, латерализация источников была различной. У испытуемой С., при наличии характерных для всех исследований источников в задних областях правой затылочной доли, они выявлялись также в подкорковых отделах правого полушария (рис.2, II B) — с признаками вовлечения в генерацию гиппокампа. А у испытуемого Ч. на фоне нейромидина подкорковые эквивалентные источники располагались преимущественно слева (рис 3, II, В).

При сравнительном анализе динамики спектрально-когерентных показателей ЭЭГ каждого испытуемого под влиянием нейромидина было выявлено три варианта изменений:

1) однонаправленные (как например диффузное снижение мощности – средней и тета1-диапазона (рис.1, IIА, Б);

2) cмешанного типа с чертами сходства и различия;

3) реципрокные изменения: ослабление когерентных связей тета-активности и расширение эффективной частотной полосы ЭЭГ преимущественно слева у испытуемой С. (рис.1, II A), но больше справа у испытуемого Ч.) (рис. 1, II Б)

Обсуждение

Основным результатом настоящего исследования является обнаружение как общих, так и индивидуально-специфических психофизиологических изменений в ответ на курсовой прием ипидакрина в сравнении с плацебо.

К общим следует отнести характер изменения состояния корковых отделов полушарий (ирритация с чертами эраузал-реакции, более отчетливая слева; альфа-вспышки, акцентированные справа). К числу единонаправленных ЭЭГ- изменений относится также локальное усиление правосторонних затылочно-теменных когерентных связей альфа-диапазона. Все эти нейродинамические сдвиги характерны для активации функции внимания [14]. Они связаны, очевидно, с изменениями состояния не только коры, но и регуляторных (стволовых, диэнцефальных, лимбических) систем мозга [1]. На последнее сказывают в том числе и изменения в сфере внимания с характерными особенностями структуры когерености ЭЭГ; усиление подкорковых (гипокампальных и таламических) эквивалентов ЭЭГ-феноменов раздражения с соответствующей локализацией их дипольных источников.

Полученные данные соответствуют современным представлениям о церебральной организации холинэргической нейромедиаторной системы, к которой “адресовано” действие ипидакрина (рис.4). К ней относятся ацетилхолиновые рецепторы переферической (мотонейроны спинного мозга и ядер черепных нервов) и центральной нервной системы. В ЦНС тела холинергических нейронов находятся в ядре перегородки, ядре диагонального пучка (Брока) и базальном гигантоклеточном ядре РФ, а также ядрах моста. Аксоны этих нейронов проецируются на гиппокамп и проходят через кору больших полушарий [16].

Индивидуально-специфической является, прежде всего, разная латерализация поведения ряда характеристик ЭЭГ (рис.1, II), отражающая большую десинхронизацию (активацию) левого или правого полушарий. По нашему мнению, особенности функционального состояния полушарий могут быть связаны с исходным состоянием как коры больших полушарий, так диэнцефальных и стволовых отделов мозга, неидентично связанных функционально с гемисферами мозга [1, 7]. Эти различия находят отчетливое выражение в особенностях фоновой ЭЭГ обследованных здоровых испытуемых, что коррелирует с выявленными у них субъективными и психофизиологическими особенностями реагирования на препарат. Полученные результаты согласуются с имеющимися в литературе данными о неидентичности лечебного эффекта нейромидина при разной латерализации травматического поражения головного мозга и лучших результатах в случаях левостороннего повреждении [8].

Таким образом, анализ индивидуальной вариативности церебральных реакций на ипидакрин (с оценкой полушарной специфичности ответа) в связи с особенностями исходного функционального состояния мозга представляется перспективным направлением исследований, которое может способствовать большей индивидуализации в подборе препаратов для лечения больных.

Поддержано грантом РФФИ N 07-04-1246a

Литература:

1. Болдырева Г.Н., Шарова Е.В., Добронравова И.С. Роль регуляторных структур в формировании ЭЭГ человека. // Физиология человека. – 2000. – № 5 – с.19-34.

2. Букатина Е.Е., Смирнов О.Р., Григорьева И.В. Применение амиридина при ослабоумливающих заболеваниях позднего возраста. Пособие для врачей. – Московский НИИ Психиатрии Росздрава. – Москва. – 1995.

3. Буров Ю.В., Каплан А.Я. Влияние амиридина на спектральные характеристики ЭЭГ человека. // Экспериментальная и клиническая фармакология. – Т.56. – №5. – 1993. – C.5-8.

4. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – Москва. – 2004.

5. Гнездицкий В.В. Обратная задача ЭЭГ и клиническая электроэнцефалография. – Таганрог. – 2000.

6. Гриндель О.М., Воронов В.Г., Романова Н.В. и др. Межцентральные отношения ЭЭГ при регрессирующем и хроническом посттравматическом Корсаковском синдроме // ЖВНД. –2001. –Т.51. – № 5. – С.572-582.

7. Доброхотова Т.А., Брагина Н.Н. Функциональная асимметрия и психопатология очаговых поражений головного мозга. – М. – Медицина. –1977.

8. Жаворонкова Л.А. Правши-левши (Межполушарная асимметрия электрической активности мозга человека). Москва, Наука, 2006 г., с. 121-130

9. Зайцев О.С., Доброхотова Т.А. Психиатрическая реабилитация больных с черепно-мозговой травмой.// Клиническое руководство по черепно-мозговой травме. – Т.3. / под ред. А.Н.Коновалова, Л.Б.Лихтермана, А.А.Потапова. – «Антидор». – Москва. – 2002. –Глава 30. –С.499-515.

10. Захаров В.В., Головкова М.С., Лифшиц М.Ю., Яхно Н.Н. Применение нейромидина в терапии соcудистых когнитивных нарушений разной выраженности. // Журнал неврологии и психиатрии. – Т.107. – №9. – 2007. – с.20-26.

11. Лаврецкая Э.Ф. Амиридин – Новый тип лекарственных препаратов-стимуляторов нервной и мышечной систем. – Москва. – Медэкспорт. – 1989.

12. Русинов В.С.(ред.), Гриндель О.М., Болдырева Г.Н., Вакар Е.М. Биопотенциалы мозга человека. Математический анализ. – М. – Медицина. – 1987.

13. Шарова Е.В., Куликов М.А., Потапов А.А. Особенности стабильности параметров пространственно-временной организации ЭЭГ у больных с черепно-мозговой травмой. // Физиология человека. – 1990. – Т.16 – №4 – с.13-20.

14. Шарова Е.В., Болдырева Г.Н., Рабчун М.А., Коротаева М.В. ЭЭГ- корреляты внимания человека в норме и при очаговом поражении височных отделов полушарий. // Тезисы докладов 3-го Международного Междисциплинарного Конгресса “Нейронаука для медицины и психологии”–, Cудак. – 2007. – С.261-262.

15. Gambarelli J., Guerinel G., Chevrot L., Mattei M. Computerized axial tomography (an anat. atlas of serial sections of the human body anatomy-radiology-scanner). – Springer-Verlag. Berlin- Heidelberg- New York, –1977.

16. Webster R.A. (Ed.). Neurotransmitters, drugs and brain function. John Wiley and Sons Ltd, 2001, p.131.

Комментарии и пинги к записи запрещены.

Комментарии закрыты.

Дизайн: Polepin