М.А. Калинина, А.И. Боравова, Н.С. Галкина «Изменение уровня антител к фактору роста нервов и межполушарной асимметрии по уровню постоянного потенциала головного мозга у детей из группы высокого риска по шизофрении» (С. 14-22)

М.А. Калинина1, А.И. Боравова2, Н.С. Галкина2

ИЗМЕНЕНИЕ УРОВНЯ АНТИТЕЛ К ФАКТОРУ РОСТА НЕРВОВ И МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ ПО УРОВНЮ ПОСТОЯННОГО ПОТЕНЦИАЛА ГОЛОВНОГО МОЗГА У ДЕТЕЙ ИЗ ГРУППЫ ВЫСОКОГО РИСКА ПО ШИЗОФРЕНИИ

1Научный центр психического здоровья РАМН, Москва, Россия;

2Научный центр неврологии РАМН, Москва, Россия

У 3-х групп детей 6-9-летнего возраста: 1 – больных шизофренией, 2 – с шизотипическими расстройствами, 3 – контрольной, определяли уровень антител (ААТ) к фактору роста нервов (ФРН) в сыворотке крови и уровень постоянного потенциала (УПП) головного мозга. При шизофрении выявлено достоверное повышение уровня ААТ к ФРН и снижение УПП левой височной области при относительно низком УПП во всех зонах коры по сравнению с контролем. Снижение интенсивности церебрального энергетического обмена при шизофрении свидетельствует о нарушении функциональной активности мозга с наиболее значимым угнетением доминантного полушария.

Изучение общих закономерностей развития и течения различных вариантов психического дизонтогенеза является одной из актуальных задач современной психоневрологии. Помимо значимости социокультурной среды в понимании патогенетических механизмов искаженного или дисгармоничного нервно-психического развития существенное место занимает определение биологической организации организма, начиная с ранних этапов жизни ребенка. Согласно «диатез – стрессовой» теории этиологии шизофрении для проявления шизофренического генотипа необходимо взаимодействие генетически обусловленной предрасположенности к шизофрении со стрессовыми факторами экзогенно – органического и психологического характера. В качестве факторов риска развития эндогенных психических заболеваний предполагаются самые различные индикаторы, связанные как с анатомическими характеристиками центральной нервной системы, так и с особенностями ее созревания и функционирования.

К одному из таких факторов относится фактор роста нервов (ФРН), являющийся пептидным регулятором, необходимым для нормального роста, созревания и поддержания жизнедеятельности нейронов центральной нервной системы и симпатических ганглиев периферической нервной системы. В мозге ФРН синтезируется в основном пирамидными нейронами коры, нервными клетками гиппокампа, стриатума и глиальными клетками астроцитами.

ФРН оказывает модулирующее влияние на иммунную и нейроэндокринную системы. В свою очередь иммунная система во взаимодействии с нейроэндокринной и вегетативной нервной системой определяют адаптационные возможности организма, необходимые для поддержания его физиологического гомеостаза. Вторичные метаболические нарушения в мозге и увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, возникающие при активации врожденного иммунитета, инициирующего в свою очередь приобретенный иммунитет, рассматриваются в качестве патофизиологических звеньев при высоком риске развития шизофренического процесса у детей.

В связи с этим заслуживает внимания анализ энергетического гомеостаза центральной нервной системы. Можно предположить, что развивающаяся аутоиммунная агрессия сопровождается изменением церебрального энергообмена.

Известно, что энергетический обмен мозга осуществляется за счет энергии, которая освобождается при расщеплении энергетических субстратов (глюкозы, жирных кислот и кетоновых тел), накапливается в виде макроэргических соединений – АТФ и креатинфосфата и затем расходуется на поддержание структуры и функции клеток. В результате окисления энергетических субстратов и освобождения энергии изменяется кислотно – щелочное равновесие крови. Специфическим механизмом, направленным на поддержание постоянства кислотно-основного баланса в мозге, является избирательная проницаемость гемато- энцефалического барьера, целенаправленный транспорт ионов и компенсаторные изменения обмена веществ. Показано, что зависящие от кислотно- щелочного равновесия мембранные потенциалы, возникающие на границе гемато- энцефалического барьера, и электрические потенциалы сосудистой системы (вены и капилляры) являются основным источником уровня постоянных потенциалов (УПП) головного мозга. Существенный вклад в генез постоянных потенциалов, отводимых от мозга, вносят мембранные потенциалы нейронов и глии.

В общих чертах регуляция интенсивности энергетического обмена осуществляется путем воздействия конечных продуктов аэробного и анаэробного обмена на активность определенных ферментов, участвующих в цикле Кребса и гликолизе. При повышении мозговой активности, когда усиливается поступление в кровь кислых продуктов энергообмена, pH оттекающей от мозга крови снижается, УПП на поверхности головы увеличивается. Уровень pH мозга, отражаемый в параметрах УПП головного мозга, таким образом, является конечной характеристикой энергетического метаболизма. Оценка интенсивности энергетического обмена церебральных структур с помощью регистрации УПП головного мозга позволяет судить о функциональном состоянии головного мозга при диагностике нервных и психических заболеваний (В.Ф. Фокин, Н.В. Пономарева, 2003).

Целью настоящей работы явилось нахождение взаимосвязи между иммунологическими и нейрофизиологическими показателями и разной степени тяжести эндогенными психопатологическими нарушениями у детей из группы высокого риска по шизофрении.

Методика. В исследовании приняли участие 50 человек (36 мальчиков и 14 девочек) в возрасте 6-9 лет. Средний возраст колебался в узком диапазоне и составил в среднем 7,6 + 1,1 лет.

У 27 детей из выборки отмечались эндогенные формы дизонтогенеза. Из них у 16 человек клиническое состояние соответствовало существующим диагностическим критериям шизофрении (F.20.8хх3 — 1 группа) и у 11 человек — критериям шизотипического расстройства личности (F.21.8 – 2 группа). В качестве контрольной группы служила группа детей (23 человека) из популяционной нормы 3 группа (таблица 1). Сформированные по полу и диагнозу группы количественно уравновешены. При этом как в клинической, так и популяционной группах количество мальчиков почти вдвое превышает количество девочек.

Таблица 1. Распределение пациентов по полу в исследованных группах детей

Пол

Популяционная

норма

Клиническая группа

(F.20 + F.21)

Всего

Мальчики 17 19 36
Девочки 6 8 14
Всего 23 27 50

Ни один ребенок не имел в анамнезе черепно-мозговой травмы, судорожных состояний и за два месяца до взятия крови из пальца – признаков инфекционного заболевания.

Психоневрологическое состояние детей оценивалось психопатологическим и клинико- катамнестическим методом, а также с помощью психодиагностических шкал PANS, CGI, SANS, SAPS.

Иммунологическое исследование включало определение уровня антител (ААТ) к фактору роста нервов в периферической крови у детей всех выделенных групп. Ни один ребенок не имел в анамнезе черепно-мозговой травмы, судорожных состояний и за два месяца до взятия крови из пальца — признаков инфекционного заболевания. Определение ААТ к ФРН в сыворотке крови проводилось в лаборатории иммунологии Научного центра психического здоровья РАМН описанным ранее иммуноферментным методом (Башина, Горбачевская, Клюшник и др., 1995).

Электрофизиологический метод компьютерной оценки энергетического метаболизма мозга заключался в регистрации уровня постоянного потенциала (УПП) головного мозга на аппаратно-программном комплексе «Нейроэргометр» (В.Ф.Фокин, Н.В. Пономарева, 1996, 2001, 2003). УПП регистрировали монополярно с помощью хлорсеребряных электродов с контролируемой разностью потенциалов 1мВ и усилителя постоянного тока с входным сопротивлением 100 кОм. Референтный электрод устанавливался на запястье руки. Активные электроды располагали на голове в лобной, центральной, затылочной областях вдоль сагиттальной линии и парасагиттально в правом и левом височных отделах (точки Fpz, Cz, Oz, T3, T4 по схеме 10-20). Регистрацию осуществляли через 5 минут после наложения электродов с прокладками, смоченными насыщенным раствором NaCl для снижения кожного сопротивления и уменьшения величины кожных потенциалов. Во время регистрации проводили контроль кожного сопротивления. В работе представлен пространственно-временной анализ УПП головного мозга на отрезках записи, соответствующих состоянию спокойного бодрствования.

Достоверность различий изучаемых показателей между исследованными группами определяли с помощью непараметрического критерия Манна – Уитни.

Результаты сопоставления полученных в работе иммунологических показателей с клиническим диагнозом указывают на наличие достоверной корреляционной зависимости (r = 0,4; p=0,002) между уровнем ААТ к ФРН и нозологической группой. Сравнительный анализ распределения ААТ к ФРН у всех детей с эндогенными формами психического дизонтогенеза и в группе популяционной нормы свидетельствует о достоверном увеличении данного показателя (p<0,017) в клинической группе.

Анализ распределения средних значений ААТ к ФРН в норме и пациентов с разным диагнозом — шизофрения и шизотипические расстройства показал, что увеличение ААТ к ФРН происходит в группе больных шизофренией. Данные дисперсионного анализа, представленные на рисунке 1, показывают увеличение уровня ААТ к ФРН в группе больных шизофренией (0,91 + 0,21 ед.опт.пл.) как по сравнению с группой популяционной нормы (0,67 + 0,11 ед.опт.пл., p<,0003), так и со второй клинической группой детей с шизотипическими расстройствами (0,65+0,18 ед.опт.пл., p< 0,0056). В то же время различия уровней ААТ к ФРН между группой популяционной нормы и группой детей с шизотипическими расстройствами не наблюдается.

Выявление особенностей церебрального энергетического обмена у детей клинической группы, включающей всех пациентов с разными формами психического дизонтогенеза, по УПП показало его тотальное снижение во всех областях регистрации сравнительно со здоровыми сверстниками. Наибольшее снижение среднегрупповых показателей УПП всех областей коры головного мозга у детей с нарушениями психического развития было выражено в левой височной области (Ts, p<0,08). При этом в группе психически больных пациентов в отличие от контрольной группы наблюдалось изменение межполушарных отношений УПП височных областей (Td-Ts) со смещением активности вправо (Td>Ts).

Рис. 1. Среднегруповые значения уровня антител к фактору роста нервов у больных (1,2) и здоровых (3).

Указанная тенденция изменений в характере распределения показателей УПП по всем областям мозга сохраняется как у больных шизофренией, так и при шизотипическом расстройстве при их раздельном сопоставлении с показателями УПП головного мозга детей группы популяционной нормы (рис.2). Наблюдаемое в обеих клинических группах снижение УПП относительно нормы наиболее выражено в первой группе (F.20), и только в этой группе детей больных шизофренией уменьшение УПП в левой височной области достигает уровня достоверности (p<0,026). При этом у больных шизофренией нарушены межполушарные отношения, что проявляется в более высоких значениях УПП в правой височной области по сравнению с левой височной областью. Тогда как у детей с шизотипическими расстройствами, как и у детей популяционной нормы, имеет место левостороннее преобладание активности (Td<Ts).

Рис. 2. Соотношение среднегрупповых значений УПП областей головного мозга у детей с клиническим диагнозом и популяционной нормы

У детей с шизотипическим диатезом (F.21) при сохранении в целом более низких значений УПП по сравнению с популяционной нормой наблюдаемое снижение среднегрупповых значений УПП не достигает значимых различий. В этом случае наблюдается определенное нивелирование различий УПП во всех отведениях как по сравнению с нормой, так и с больными шизофренией.

Как показывают полученные результаты анализа зависимости иммунологических и нейрофизиологических показателей от клинического диагноза, наибольшая степень выраженности отмеченных отклонений от популяционной нормы наблюдается для группы больных шизофренией.

Преобладание более высоких показателей ААТ к ФРН в данной группе больных детей ( у 13 из 17) позволило провести дополнительное сравнение изучаемых показателей части больных шизофренией, у которых значения ААТ к ФРН выше 0,78 ед. опт. пл. Граница, выбранная для выделения данной подгруппы детей по иммунологическому показателю, соответствует среднему значению + стандартное отклонение в группе популяционной нормы. Индивидуальные значения аутоантител к фактору роста нервов в сформированной таким образом подгруппе больных шизофренией распределились между 0,8 и 1,3 ед. опт.пл. (0.99+0,15). Сравнительный анализ среднегрупповых уровней УПП данной части клинической подгруппы детей с УПП популяционной нормы показал еще большее снижение УПП, усредненного для пяти отведений, (p<0,06) и более выраженное уменьшение УПП левой височной области (p<0,007) у больных шизофренией детей с уровнем ААТ к ФРН, превышающим 0,78 ед. опт. пл..

Обсуждение. Дизонтогенетическая теория шизофрении придает особое значение нарушению процессов созревания и миграции нервных клеток в пренатальном и раннем постнатальном периодах жизни. Предполагается, что это может обуславливать существование латентного функционально-морфологического дефекта в центральной нервной системе, который выявляется под влиянием дополнительных факторов, провоцирующих манифестацию заболевания. В качестве одной из причин появления дефектов может быть уменьшение физиологической концентрации фактора роста нервов (ФРН) за счет связывания его с аутоантителами (ААТ) к данному трофическому фактору. Аутоиммунный процесс, в котором ААТ связывает физиологически активный белок, превращая его в инертный комплекс, может быть запущен различными экзогенными (вирусные инфекции, стресс и др.) и эндогенными факторами.

В нашей работе у детей с психической патологией установлено изменение показателей, характеризующих состояние приобретенного иммунитета, и электрофизиологических показателей, позволяющих оценить интенсивность церебрального энергетического обмена. Изменение изучаемого показателя приобретенного иммунитета выявлено пациентов больных шизофренией. При этом высокие уровни в периферической крови аутоантител к нейроспецифическим антигенам – ААТ к ФРН, свидетельствующие об активации приобретенного иммунитета, наблюдаются у больных с активным течением процесса и психотической симптоматикой (злокачественным и приступообразно-проградиентным течением заболевания в остром состоянии). Полученные в нашей работе данные соответствуют литературным сведениям о взаимосвязи клинических проявлений шизофрении с показателями приобретенного иммунитета.

В ряде работ сообщалось, что у детей и подростков больных злокачественной шизофренией титр ААТ к ФРН в 1,5-2 раза превышает норму, и повышение этого показателя связано с этапом заболевания и степенью его прогредиентности (Башина В.М. и др., 1997; Клюшник Т.П. и др., 1999). При изучении соотношения ААТ к ФРН в различных клинических группах психического дизонтогенеза (шизофрения, ранний детский аутизм, шизотипический диатез, перинатальная энцефалопатия, депривационные расстройства) авторы сделали вывод о значимости уровня ААТ к ФРН для выделения групп высокого риска по психическому дизонтогенезу и шизофрении. Наши данные, подтверждающие эту гипотезу и важность использования показателя ААТ к ФРН в качестве дифференциально – диагностического критерия патологии психического развития, дополняют это утверждение новыми сведениями об изменении энергетических характеристик мозга у детей с нарушением психического развития. Как показали результаты нашей работы при выраженной активации приобретенного иммунитета, имеющей место у детей больных шизофренией, интенсивность церебрального обмена снижена во всех исследуемых областях мозга со значимым уменьшением функциональной активности левой височной области и нарушением межполушарного взаимодействия. Полученные данные позволяют предположить, что межполушарные отношения, касающиеся интенсивности энергетического обмена, являются одним из звеньев механизма реализации иммунорегулирующих влияний нервной системы.

Показанное в работе снижение энергетического метаболизма в височной области левого полушария, наблюдаемое у больных шизофренией, свидетельствует о недостаточности левого полушария, дефицит функции которого играет ключевую роль в патогенезе шизофрении (Орлова В.А. с соавт., 2004). Левосторонняя латерализация морфологических и функциональных аномалий мозга, показанная в ряде работ, у больных шизофренией, часто прослеживается в лобных, височных отделах. Существенно, что более выраженная левосторонняя дисфункция лобных и височных долей при шизофрении найдена также при изучении метаболизма и кровотока мозга (DeLisi et al, 1989; Shenton M.E. et al., 1992). Изучение уровня метаболизма и кровотока в различных регионах правого и левого полушария у больных шизофренией (Liddle et al., 1992; Ebmeier et al., 1993), позволило авторам показать связь снижения психической активности и аффективное уплощение с недостаточной активностью левого полушария. Недостаточность мозгового кровообращения, сопровождающаяся изменением кислотно-щелочного равновесия мозговой ткани, может быть потенциальным механизмом метаболических изменений, ведущих к снижению церебрального энергетического обмена (Фокин В.Ф., Пономарева Н.В., 2003).

Выводы.

1. У детей больных шизофренией: а). достоверно увеличивается уровень антител к фактору роста нервов по сравнению с нормой и детьми с шизотипическими расстройствами; б). наблюдается снижение уровня постоянного потенциала головного мозга с достоверно значимым уменьшением в левой височной области по сравнению с нормой.

2. Установленные у больных шизофренией детей изменения иммунологического и нейрофизиологического показателей отражают функциональную недостаточность центральной нервной системы, предопределяющую характер регуляции психической деятельности.

Список литературы:

1. Башина В.М., Козлова И.А., Клюшник Т.П. и др. Журн неврол и психиатр 1997; 97: 1: 47-52.

2. Клюшник Т.П., Туркова И.Л., Даниловская Е.В. и др. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 1: 49-51.

3. Клюшник Т.П., Сергиенко Н.С., Туркова И.Л., и др. Журн неврол и психиатр 1999; 99: 6: 44-46.

4. Орлова В.А., Щербакова Н.П., Корсакова Н.К. и др. Характеристики левых подкорково-лобных, левых подкорково-височных и других подкорковых зон головного мозга как многомерные нейропсихологические факторы генетического риска шизофрении.// Функциональная межполушарная асимметрия. – Хрестоматия. – 2004. – М., Научный мир. – С. 610-617.

5. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Оценка энергетических процессов головного мозга человека с помощью регистрации уровня постоянного потенциала // Современное состояние методов неинвазивной диагностики в медицине. — 1996, С. 68-72.

6. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Интенсивность церебрального энергетического обмена: возможности его оценки электрофизиологическим методом // Вестник РАМН. — 2001. — № 8 — С. 38-43.

7. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга.: «Антидор» 2003.- 88 с.

8. DeLisi L.E., Buchbaum M.S., Holcomb H.H. et al. Increased temporal lobe dlucose use in chronic schizophrenic patients// Biol Psychiat. 1989. Vol.25. P. 835-838.

9. Liddle P., Friston K., Frith C/ et al. Patterns of cerebral blood flow in schizophrenia// British J.Psychiatry. 1992. Vol. 160.P.179-186.

10. Shenton M.E., Kikinis R., Jolesz F.A. et al. Left-lateralized temporal lobe abnormalities in schizophrenia and their relationship to thought disorder: A computerized, quantitative MRI study// New England J. Medicine. 1992. Vol. 327. P. 604-607.

Комментарии и пинги к записи запрещены.

Комментарии закрыты.

Дизайн: Polepin