Т.Н. Соллертинская, М.В. Шорохов, Н.Ф. Мясоедов, Л.А. Андреева ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ СЕМАКС И СЕЛАНК В КОМПЕНСАЦИИ НАРУШЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ У ПРИМАТОВ (С. 53-65)

Т.Н. Соллертинская*, М.В. Шорохов*, Н.Ф. Мясоедов**, Л.А. Андреева**

ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ СЕМАКС И СЕЛАНК В КОМПЕНСАЦИИ НАРУШЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ У ПРИМАТОВ

*ФГБУН Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН, Санкт-Петербург, Россия

** ФГБУН Институт молекулярной генетики РАН, Москва, Россия

*I.M. Sechenov Institute of Evolutionary Physiology and Biochemistry RAS, St.-Petersburg, Russia

**Institute of Molekular Genetic RAS, Moskow, Russia

ПЕПТИДНЫЕ БИОРЕГУЛЯТОРЫ СЕМАКС И СЕЛАНК В КОМПЕНСАЦИИ НАРУШЕННЫХ КОГНИТИВНЫХ ФУНКЦИЙ И МЕЖПОЛУШАРНОЙ АСИММЕТРИИ У ПРИМАТОВ
Т.Н. Соллертинская, М.В. Шорохов, Н.Ф. Мясоедов, Л.А. Андреева
В статье представлены данные по изучению роли пептидных биорегуляторов последнего поколения (Семакс и Селанк) в компенсации нарушенных функций мозга и межполушарной асимметрии у приматов. Установлено, что у обезьян компенсаторное действие Семакса и Селанка различно по спектру осуществляемых эффектов, их выраженности и длительности. Компенсаторное антиамнестическое влияние Селанка более обширно и длительно. Показано, что церебропротективные эффекты Селанка особенно значительны при тревожных и депрессивных состояниях. Спектр антиамнестического действия Семакса более узок, длительность компенсаторных эффектов короче, вегетативные показатели когнитивных функций особенно выражены. С помощью спектрального анализа прослежена динамика нарушений амплитудно-частотного спектра ЭЭГ и компенсаторного влияния Семакса и Селанка. Представлены новые данные, что при развитии синдрома хронической усталости (СХУ) наиболее значительные нарушения имеют место в левой фронтальной коре. Установлено, что на фоне развития СХУ у обезьян выявляется изменение «рукости». Показано постепенное восстановление «рукости» под влиянием Селанка. Обсуждён вопрос о возможности более специализированного применения препаратов в клинике.
Ключевые слова: мозг, межполушарная асимметрия, приматы, когнитивные функции, пептидные биорегуляторы, Семакс, Селанк
THE PEPTIDE BIOREGULATORS SEMAX AND SELANK IN COGNITIVE FUNCTION DISTURBANCE COMPENSATION AND BRAIN INTERHEMISPHERIC ASYMMETRY IN PRIMATES
T.N. Sollertinskaja, M.V. Shorokhov, N.F. Myasoedov, L.A. Andreeva
The present work was devoted to the study of peptide bioregulators (Semax, Selank) in brain function disturbance compensation and brain asymmetry in primates. Semax and Selank exert differential cerebroprotective influences on brain function disturbances in primates. The compensatory and antiamnestic effects of Selank are more considerable and long-term. The cerebroprotective effects of Selank are particularly significant in anxiety and depression. The compensatory effects of Semax are more short-term. The spectrum of Semax influence is less significant; it influences expression of vegetative indicators. The Chronic Fatigue Syndrome (CFS) study focused on symptoms and the compensatory role of the heptapeptide Selank. New data were received, and computer analysis of EEG disturbances in monkeys during CFS development showed that more significant disturbances occurred in the left frontal cortex. CFS changed handling reactions. After Selank administration, handling reactions were restored to normal.
Key words: brain, interhemispheric asymmetry, primates, cognitive functions, peptide bioregulators, Semax, Selank

Введение.

В настоящее время цереброваскулярные заболевания являются одной из самых актуальных проблем в мире в связи с высокой смертностью, инвалидизацией, утратой трудоспособности и высоким риском развития повторного нарушения мозгового кровообращения. Известно, что амнестические расстройства (когнитивный дефицит), эмоциональные нарушения и депрессивные состояния являются одними из наиболее распространённых проявлений функционального или органического поражений мозга, ведущих к дезадаптации людей в повседневной жизни. Сегодня в клинике большое значение придают так называемым «мягким когнитивным нарушениям» (Захаров, Яхно, 2003), считая, что без должной и своевременной терапии последние ведут к развитию транзиторной фазы болезни Альцгеймера. С этой точки зрения поиск лекарственных средств, обладающих экспериментально (нейрофизиологически) доказанным избирательным церебропротективным действием без побочных эффектов на нарушенные психо-неврологические функции различного генеза, является одной из актуальных проблем современной фармакологии, неврологии и медицины.

В настоящее время к одним из распространённых прогрессирующих заболеваний, последствий стресса (острого и хронического) зарубежные и отечественные учёные (Новик, Цыган, Дулатнова и др., 2001; Fukuda, Straus, Mickieet. аl., 1994; Golstein, 1993) относят синдром хронической усталости – Chronic Fatique Syndrome (СХУ), патогенез и эффективная лекарственная терапия которого изучены крайне недостаточно.

Известно, что одним из приоритетных направлений в учении о мозге являются межполушарная асимметрия, межполушарное взаимодействие и функциональная асимметрия. Клинические исследования последних лет показали, что существенную роль в патогенезе многих нервных и психических заболеваний играет функциональная асимметрия и межполушарные отношения (Визель, 1996; Жаворонкова, 2006). Однако, несмотря на важность этой проблемы для нейрофизиологии, особенности асимметрии при различных невротических состояниях и их фармакологической коррекции экспериментально изучены недостаточно. Экспериментальные исследования изменений межполушарных взаимоотношений при синдроме хронической усталости не проведены. Такого рода данные в отношении приматов практически отсутствуют.

В настоящее время в компенсации нарушенных функций мозга и амнезий важное значение придают синтетическим пептидным биорегуляторам, принимающим активное участие в межполушарном взаимодействии. Одними из перспективных биорегуляторов последнего поколения, не обладающих побочными эффектами, являются синтетический аналог АКТГ 4-7 – Семакс (Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro) и Селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), синтезированные в Институте молекулярной генетики РАН (Москва).

В клинических работах установлена терапевтическая активность Семакса при ишемии мозга и при комплексной терапии последствий черепно-мозговых травм (Ашмарин, Незавибатко, Мясоедов, 1997; Гусев, Скворцова, Мясоедов и др., 1997; Гусев, Скворцова, 2002). Терапевтическая активность Селанка установлена при различных тревожных состояниях (Незнамов, Телешова, Сюняков и др., 2011). Экспериментальные работы по изучению роли Семакса и Селанка в регуляции функций мозга выполнены преимущественно на грызунах (крысы) в плане их влияния на различные формы поведения (Козловский, 2001; Левицкая, 2007). Данные об изучении церебропротективных эффектов этих препаратов при нарушении функций мозга приматов отсутствуют.

Исходя из изложенного, целью настоящей работы явилось сравнительное изучение Семакса и Селанка в компенсации нарушенных когнитивных процессов, тревожных состояний, при различных формах невротических нарушений и межполушарной асимметрии мозга у приматов.

Материалы и методы.

Эксперименты выполнены на 5 обезьянах (Macaca Mulata) в свободном поведении и приматологическом кресле с одновременной мультипараметрической компьютерной регистрацией и анализом объективных показателей ВНД (ЭЭГ, вегетативных и двигательных показателей), а также с фото- и видеомониторингом. Использована модель пищевого поведения. Невротические расстройства у обезьян вызывались экстремальными стимулами: предъявлением сверхгромких звуковых и сверхсильных световых раздражителей. Изучены следующие виды памяти: условно-рефлекторная память (следовые условные реакции (СУР) с временем отсрочки 25-90 с), образная, кратковременная, долговременная, оперативная память (выбор стороны подкрепления). Для детального анализа полученных данных (особенно амплитудно-частотных характеристик ЭЭГ) разработан особый алгоритм работы компьютерной программы PowerGraph Pro с применением математического анализа. Препараты Семакс и Селанк вводили внутримышечно и интраназально в дозах 0,1-5 мкг/кг и 30-100 мкг/кг соответственно за 10 минут до опыта.

Результаты и их обсуждение

Установлено, что развитию невротических нарушений у обезьян предшествовала стадия «предневроза», выраженность которой зависела от типа амнестических нарушений, длительности невротизации и типологических особенностей животных. Невроз у обезьян развивался по двум условно названным основным типам: «возбудительному» и «тормозному». При «возбудительном» типе невроза у обезьян наблюдались двигательное беспокойство, большое количество межсигнальных реакций, агрессия, отсутствие следовых условных реакций. При «тормозном» типе невроза у животных регистрировались арефлексия, подавление ориентировочно-исследовательской и двигательной активности, заторможенное состояние, депрессия. Вегетативные изменения в обоих случаях в целом однотипны: значительное (p<0,05) возрастание фоновых показателей частоты сердечных сокращений (ЧСС) и частоты дыхательных движений (ЧДД), на ЭКГ – аритмия и экстрасистолия. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) характеризовалась полиморфизмом, неустойчивостью и диффузностью проявлений активности мозга. При средней тяжести невротических нарушений изменения в ЭЭГ отмечались преимущественно в лобных (верхняя, средняя и нижняя области фронтальной коры) отделах головного мозга. По мере нарастания невротических симптомов нарушения ЭЭГ наблюдались в височно-теменных областях.

Обнаружено, что у приматов церебропротективные эффекты Семакса и Селанка при нарушенных функциях мозга и различных амнестических расстройствах носят отчётливо дифференцированный характер. Компенсаторные эффекты Селанка проявлялись при всех типах невротических нарушений и носили длительный (до 8 месяцев) характер. Церебропротективные эффекты Семакса наиболее выражены при «возбудительном» типе невроза. Эффекты препаратов при нарушенных когнитивных функциях дозозависимы, особенно значительны на фоне их малых доз и на ранних каскадах невротических нарушений. Эффекты препаратов при эмоциональных депрессивных расстройствах особенно выражены.

Установлено, что Семакс, по сравнению с Селанком, обладает более коротким (до 25-30 дней) и узким антиамнестическим спектром действия, преимущественно на два вида памяти – долговременную и оперативную. На фоне Семакса ЭЭГ показатели следовых условных реакций (СУР) фронтальной, префронтальной, теменной и височной ассоциативных зон новой коры нормализовались. Церебропротективное влияние Семакса на ЭЭГ показатели СУР кратковременное (10 дней после введения), на вегетативные показатели – длительное (до 25 дней) и более значительное. Получены новые данные, что Семакс у обезьян разнонаправленно изменяет длительность и выраженность ЭЭГ показателей СУР в правом и левом полушариях мозга. Изменения ЭЭГ показателей в правом полушарии по длительности и выраженности более значительны. Получены также новые данные, что Семакс у невротизированных обезьян меняет межполушарные взаимоотношения. Так, детальный электрофизиологический анализ показал, что эта закономерность особенно выражена у обезьян «левшей», у которых наиболее значительные изменения (при подаче условного стимула) имели место в левой фронтальной коре.

На фоне введённого препарата наблюдалась следующая динамика изменений: после первичного введения Семакса в первый день наблюдалось появление реакций и в правом полушарии, при некотором снижении их в левом; затем ЭЭГ условные реакции в правом полушарии обезьян доминировали по выраженности и длительности. После неоднократных введений препарата ЭЭГ условные реакции в правом полушарии доминировали. Однако этот эффект непродолжителен (рис. 1).

Sollertinskaya_1_4_2014

Рис. 1. Изменение межполушарных отношений по показателям ЭЭГ условных реакций у невротизированной обезьяны после ведения малых (0,3 мкг/кг) доз Семакса.

Семакс вызывал более длительный кардиотропный эффект на вегетативные показатели изученных видов памяти. Обнаружено, что у невротизированных обезьян фоновые показатели ЧСС значительно возрастают – до 185-200 серд. уд./мин. Анализ вегетативного обеспечения СУР у невротизированных обезьян показал следующее: выраженные условные реакции в виде урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС) (до 175 серд. уд./мин) имели место лишь в наличную фазу СУР и в первые 10 с следовой фазы, т.е. у обезьян регистрировалась налично-следовая реакция, что не характерно для этих животных в норме (рис. 2А); во вторые 10 с следовой фазы изменения сердечного ритма отсутствовали; после введения Семакса выявлялось значительное урежение фоновых вегетативных (сердечных) показателей до 157 серд. уд./мин (рис. 2В). На фоне препарата ответы в наличную фазу практически отсутствовали, а регистрировались лишь в следовую фазу СУР. Причём знак реакции в первые и вторые 10 с следовой фазы был различен. В первые 10 с следовой фазы СУР имело место незначительное учащение сердечного ритма, во вторые 10 с – достоверное учащение ЧСС.

Sollertinskaya_2a_4_2014

Sollertinskaya_2b_4_2014

Рис. 2. Изменение вегетативных показателей СУР по сердечному компоненту у невротизированных обезьян после введения малых (0,3 мкг/кг) доз Семакса. А – до введения препарата, В – на фоне Семакса.

Все эти закономерности свидетельствуют о значительном компенсаторном и усиливающем характере влияния Семакса на сердечные показатели СУР.

Для более точного суждения о кардиотропных эффектах Семакса в работе была оценена динамика коэффициентов межсигнальных взаимоотношений ЧСС и ЧДД (Q условные единицы – Q у.е.) и кросскорреляции. При оценке средних групповых данных отмечено возрастание ЧСС в контрольной группе. Q, который у интактных животных составляет 4-4,2 у.е., при предъявлении условного стимула возрастает (при норме 2,8-3,4 у.е.). Это свидетельствует о том, что у обезьян в приматологическом кресле при выполнении условных задач имелось рассогласование механизмов, обеспечивающих функционирование кардио-респираторной системы. На фоне Семакса наблюдалось достоверное уменьшение Q до 3-3,5 у.е. по сравнению с интактной группой. Последнее свидетельствует о более согласованном функционировании сердечной и дыхательной деятельности обезьян после введения препарата.

В результате изучения динамики восстановления реакций выбора стороны подкрепления установлено, что компенсаторные эффекты Семакса развиваются постепенно. У невротизированных обезьян наблюдалась «дисбалансировка» межполушарных взаимоотношений – реакции выбора стороны подкрепления (оперативная память) не постоянны по своему критерию осуществления, флюктуируют по латентным периодам и паттернам вегетативных условных реакций. На этом фоне Семакс (3 мкг/кг) осуществлял постепенное нормализующее влияние. Сначала восстанавливались реакции выбора на ранее доминирующую сторону. После неоднократных введений препарата имело место полное восстановление реакций выбора до 100% критерия осуществления. При введении ультрамалых доз Семакса у невротизированных обезьян регистрировались длительные (до 14 дней) седативные эффекты.

По сравнению с Семаксом Селанк обладает более выраженным антиамнестическим спектром действия. Антиамнестические эффекты Селанка проявляются на все изученные виды памяти и носят длительный характер. На фоне Селанка регистрировалась нормализация фоновой ЭЭГ с появлением реакций десинхронизации. Во фронтальной коре реакции десинхронизации инициировались по выраженности. Восстановление при различных типах невроза нарушенных высших нервных функций у обезьян при действии Селанка различалось по своей динамике.

У обезьян с тяжёлой формой невроза по «тормозному» типу (отсутствие условных и безусловных форм нервной деятельности, депрессия, расслабление мышечного тонуса, наличие стереотипических реакций) церебропротективные эффекты Селанка выявлялись постепенно. В первые 1-2 суток после интраназального введения препарата восстанавливались врождённые формы поведения. Затем (на 2-3 сутки) – простые формы условно-рефлекторной деятельности и нарушенные фоновые вегетативные показатели. СУР восстанавливались на 8-10 сутки. К 10 дню наблюдалось полное восстановление «чистых» следовых условных реакций (реакция только в следовую фазу) и увеличение времени отсрочки до 60-90 с.

У обезьян с «возбудительным» типом невроза восстановление под действием Селанка нарушенных функций мозга происходило значительно быстрее – к 3-4 дню. На фоне препарата у невротизированных обезьян процессы рабочей памяти возрастали. Работоспособность животных увеличивалась – количество условных сочетаний со 100% критерием правильно осуществлённых реакций достигало 30-35 (при неврозе – не более 7-10).

Обнаружено, что терапевтические эффекты Селанка отчётливо выражены при «мягких» когнитивных нарушениях. На фоне препарата внимание и точность выполнения движений ведущей конечностью возрастали.

В 2013 году нами была разработана модель синдрома хронической усталости (СХУ) у обезьян (Соллертинская, Шорохов, Мясоедов, Андреева, 2013). Были выделены три стадии в его развитии: ранняя, стадия ярких проявлений и поздние нарушения. Анализ амплитудно-частотного спектра ЭЭГ у обезьян показал, что наиболее выраженные изменения при СХУ имеют место в левой фронтальной коре.

Было установлено, что малые (30 мкг/кг) дозы Селанка осуществляют церебропротективное купирующее влияние на основные симптомы СХУ –когнитивный дефицит, тревожность агрессия и усталость постепенно исчезают, работоспособность восстанавливается. Компенсаторные эффекты Селанка развиваются постепенно, особенно на тревожно-депрессивные состояния и когнитивный дефицит (рис. 3).

Sollertinskaya_3a_4_2014

Sollertinskaya_3b_4_2014

Рис. 3. Компенсаторные эффекты Селанка (30 мкг/кг) на основные симптомы СХУ у обезьян.

A – обезьяны с СХУ, B – обезьяны после введения Селанка

Обнаружено, что Селанк обладает антиэпилептическим спектром действия. Так, на фоне развития СХУ, в лобной коре обезьян регистрировались эпилептиформные разряды, генерализованные билатерально синхронные комплексы, острые пик-волновые паттерны. В моторных и париетальных зонах выявлено подавление медленных ритмов с увеличением амплитуды и частоты быстрых волн. Установлено, что после интраназального введения малых доз Селанка эпилептиформная активность в лобной коре постепенно исчезала. К 20-й минуте после введения Селанка на ЭЭГ отмечается появление медленных волн низкой частоты в моторных и париетальных зонах новой коры, уменьшение количества быстрых волн бета-диапазона, редуцирование по выраженности и снижение по амплитуде пик-волновых комплексов. К 30-й минуте выявлялось исчезновение эпилептиформной активности в лобных отделах и нормализация амплитудно-частотного спектра ЭЭГ в остальных зонах новой коры.

Учитывая, что ЭЭГ показатели являются наиболее тонкими индикаторами нормализации нарушенных функций мозга, в опытах с применением Селанка был проведён тщательный компьютерно-математический анализ ЭЭГ различных зон новой коры. Обнаружено, что частое (свыше 15 условных сочетаний) предъявление условных звуковых стимулов у обезьян с нормализованной под действием Селанка ЭЭГ (в первые сутки) провоцировало развитие эпилептиформной активности во фронтальной коре. В левой фронтальной области эпилептиформные разряды были особенно выражены, в моторных – не регистрировались. Детальный спектральный анализ ЭЭГ фронтальной коры обезьян позволил установить одну интересную закономерность – появление выраженного гамма-ритма, который ранее не выявлялся ни у интактных, ни у невротизированных обезьян.

Вопрос о предпочтении одной из передних конечностей у обезьян в литературе дискуссионный. Противоречивы и сведения о том, какая из конечностей у приматов является ведущей. Одни исследователи (Ettlinger, 1965) считают, что у макак одинаково часто ведущей бывают как правая, так и левая конечности. Другие авторы (Webster, 1977) находят, что при выполнении визуальных задач преобладает активность левой «руки», т.е. доминирует правое полушарие, а при выполнении тактических задач ведущей чаще оказывается правая конечность, т.е. доминирует левое полушарие.

В условиях нашей экспериментальной работы было установлено, что у большинства обезьян (около 70%) в приматологическом кресле ведущей является правая конечность. На фоне развития СХУ были получены новые данные, свидетельствующие о так называемой «дисбалансировке» межполушарных отношений, изменении «рукости», когда в ответ на предъявление условного звукового стимула обезьяна лишь в течение первых 6 сочетаний дёргала за рычаг то правой, то левой передней конечностью. Получены новые данные о компенсаторном влиянии Селанка на постепенное «возвращение» к исходному типу «рукости». Так, обнаружено, что в первый день после введения Селанка выявлялось изменение «рукости» — животное забирало пищу преимущественно левой передней конечностью. На 3-й день после введения препарата обезьяна брала пищу левой «рукой» и сразу перекладывала её в правую. На 4-е сутки после введения Селанка обезьяна осуществляла условную пищедобывательную реакцию только правой конечностью (рис. 4).

Sollertinskaya_4_4_2014

Рис. 4. Динамика восстановления нарушенных при СХУ межполушарных взаимоотношений по показателям «рукости» у обезьян на фоне Селанка

Заключение

Изложенные данные свидетельствуют о том, что на уровне приматов биологически активные вещества пептидной природы Семакс и Селанк осуществляют выраженное антиамнестическое церебропротективное влияние на нарушенные функции мозга. Компенсаторное действие Семакса и Селанка различно по спектру осуществляемых эффектов, их выраженности и длительности. Компенсаторное действие Селанка более обширно и длительно. В его основе преобладает анксиолитический и противотревожный эффект, который проявляется при всех типах невротических нарушений, сочетаясь со стимулирующим (активирующим) компонентом. Последнее ярко проявляется при тормозных типах невроза и депрессивных состояниях. Семакс осуществляет также выраженное нейропротективное действие. Однако спектр его компенсаторных эффектов более узок, длительность короче. Семакс обладает выраженным кордиотропным действием. На фоне его ультрамалых доз (0,01 мкг/кг) выявляется седативный эффект. Ранее (Соллертинская, 2003; Соллертинская, Шорохов, 2008) было показано, что Семакс обладает антигипоксическим действием: его введение предотвращает развитие холодового стресса по всем изученным показателям.

Сравнение полученных на приматах данных с аналогичными данными на более низкоорганизованных млекопитающих установило следующее. У насекомоядных компенсаторные эффекты Семакса и Селанка носят неспециализированный, общеоблегчающий и кратковременный характер. У грызунов выявляется отчётливая тенденция к дифференциации антиамнестических эффектов. Можно предположить, что дифференциация в компенсаторных эффектах Семакса и Селанка на уровне приматов связана с развитием и дифференцированием ассоциативных зон новой коры, которые у обезьян достигают высокой степени развития (Карамян, 1976). Однако, этот вопрос гораздо сложнее. Возможно, что эта закономерность связана с большим иммуномодулирующим влиянием Селанка (Зозуля, Незнамов, Сюнякова и др., 2008), с более тесным взаимодействием на его фоне трёх основных регуляторных систем организма (нервной, иммунной и эндокринной), а также с более согласованой работой пептидэргических механизмов в этих системах (Marques-Deok, Cizzaet. al., 2007; Rosh, 1995).

Особый интерес представляют установленные нами факты, что при СХУ у обезьян наиболее значительные нарушения имеют место в левой фронтальной коре. Согласно гипотезе Н.Ф. Мясоедова (Соллертинская, Шорохов Мясоедов, Андреева, 2013), в основе СХУ у людей с посттравматическими постстрессовыми расстройствами и у лиц опасных профессий лежат нарушения, базирующиеся на психологической основе и развивающиеся на уровне новой коры. Следует отметить, что установленные нами закономерности о развитии СХУ на уровне новой коры получили подтверждение в последних зарубежных исследованиях. Так, на симпозиуме, посвящённом проблеме СХУ (Калифорния, 2014), M. Zinn и др. показали, что первоначальные и наиболее выраженные изменения у пациентов с этим синдромом имеют место в левой фронтальной коре. В нашей работе получены новые данные, свидетельствующие о том, что в основе действия Семакса и Селанка лежат и различные механизмы изменений межполушарных отношений мозга.

Можно предположить, что полученные нами на обезьянах данные могут послужить нейрофизиологической основой для более специализированного применения Семакса и Селанка в неврологической клинике.

Работа выполнена при финансовой поддержке Гранта РФФИ № 12-08-00786

Список литературы:
  1. Ашмарин И.П., Незавибатко В.Н., Мясоедов Н.Ф. Ноотропный аналог адренокортикотропина 4-10 Семакс // Журн. ВНД. — 1997. — Т.47, №3. — С. 420-430.
  2. Визель Т.Г. Эволюция высших психических функций // Независимый психиатр. журн. — 1996. — № 2. — С. 19-25.
  3. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мясоедов Н.Ф. и др. Эффективность Семакса в остром периоде полушарного ишемического инсульта (клиническое и электрофизиологическое исследования) // Журн. неврол. и психиатр. — 1997. — Т. 96, № 6. — С. 26-54.
  4. Гусев Е.И., Скворцова В.Е. Нейропротективная терапия ишемического инсульта // Журн. нервн. бол. — 2002. — № 2. — С. 3-7.
  5. Жаворонкова Л.А. Правши-левши: межполушарная асимметрия мозга человека. — М.: Наука. — 2006. — С. 248.
  6. Захаров В.В., Яхно Н.Н. Нарушения памяти. — М.: Геотармед. — 2003. — С. 150.
  7. Зозуля А.А., Незнамов Г.Г., Сюнякова Т.С. и др. Эффективность и возможные механизмы действия нового пептидного анксиолитика Селанка при терапии генерализованного тревожного расстройства и неврастении // Журн. неврол. и психиатр. — 2008. — № 4. — С. 38-48.
  8. Карамян А.И. Эволюция конечного мозга позвоночных. — Л.: 1976.
  9. Козловский И.И. Психофизиологическое и нейрофармакологическое исследование синтетического гептапептида Селанка. Автореф. докт. дисс.мед. н. — М. — 2001.
  10. Левицкая Н.Г. Физиологические аспекты синтетических аналогов меланокортинов, структурно-функциональые исследования. Автореф. докт. дисс. — 2007.
  11. Незнамов Г.Г., Телешова Е.С., Сюняков Т.С. и др. Селанк – оригинальный пептидный анксиолитик // Инф. марериалы НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН ГБУ г. Москвы. Психиатр. больница №2 Департамента Здравоохран. г. Москвы. – 2011.
  12. Новик А.А., Цыган В.Н., Дулатнова Н.Х. и др. Синдром хронической усталости и иммунной дисфункции // СПб.: ВМедА. — 2001. — С. 104.
  13. Соллертинская Т.Н. Сравнительное исследование нейрохимической компенсации нарушенных функций мозга у млекопитающих // Журн. эволюц. биохимии и физиол. — 2003. — Т. 39, № 6. — С. 546-558.
  14. Соллертинская Т.Н., Шорохов М.В. Нейрокомпенсаторная роль Кортексина, Семакса и Селанка при церебральной патологии у млекопитающих. Поленовские чтения. — СПб. — 2008. — С.400-403.
  15. Соллертинская Т.Н., Шорохов М.В., Мясоедов Н.Ф., Андреева Л.А. Модель синдрома хронической усталости у приматов и особенности его нейропептидной коррекции // Журн. Нейроиммунология. — 2013. — Т. XI, № 3-4.
  16. Ettlinger G. Functions of the corpus callosum. London. Churchill. — 1965.
  17. Fukuda K., Straus S.E., Mickie Z. et. аl. The chronic fatique syndrome. A comprehensive approach to its defenition and study // Int. Chronic Fatique Syndrome Study Group ann. Inter. Med. — 1994. — V. 121, No.12. — P. 953-959.
  18. Golstein F.A. Chronic fatique syndrome. The limbic hypothesis. Howorth medical press. — 1993. — I. P. 21-33.
  19. Marques-Deok A., Cizza G. et. al. Brain immune interactions and implications in psychiatric disordes // Rev. Bas. Psiquartr. — 2007. — V. 29, Supl L. — P.27-32.
  20. Rosh P.F. Future dicrections in psychoneuroimmunology // Stress, the immune system and psychiatry. — NewYork. — 1995. — P. 207-231.
  21. Webster W. In lateralization in the nervous system. — New York-London. Acad. Press. — 1977. — P. 471.
  22. Zinn Mark et. al. The report in the Stanfort Symposium for Chronic Fatique Syndrome. — California. — 2014.
Комментарии и пинги к записи запрещены.

Комментарии закрыты.

Дизайн: Polepin